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南方周末 - 谁发明了“砒霜治疗白血病”
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同期受到关注的张亭栋,则和另一项赢得世界尊重的发现有关。通过利用三氧化二砷(俗称砒霜)的联合靶向治疗,将一种极为凶险,死亡率很高的恶性血液疾病,五年无病生存率提高至90%以上,达到基本治愈标准。之后砒霜治疗白血病的发明斩获了无数国际大奖,但发明人及知识产权一直存在争议。这在很大程度上和他们做出关键发现时中国处在的特殊历史时期有关,当时受到极左思潮的影响,个人署名的文献报告不被鼓励。而与国际科学、医学界交流的缺乏和语言障碍又使得中国学者的研究成果没有被重要文献及时引用。譬如,在过去很多年里,青蒿素的发现都被强调是集体成果。所幸,诺奖将青蒿素的发明人之争做了终结。砒霜的纯品叫三氧化二砷,溶水后叫亚砷酸。有关砒霜治疗白血病发明权争议的官司曾从黑龙江地方法院打到最高人民法院,最高法于2009年对诉讼有过判决,但并未回答发明人争议。在网上搜索砒霜治疗白血病发明人,会跳出很多信息,包括不同的人物报道、学术文章、博客评论,及因该研究获奖的消息。砒霜治疗白血病的发明人之争也如此,因为不同人所站的观察角度不同,占有的资料不同,观点也存在差异。至少在目前的中文媒体中,缺乏一致意见,大部分观点偏重现代发现,主要限于发生在中国的事件,争议也很具中国特色。谁发明了砒霜治疗白血病之问,是问谁首先创新出使用砒霜治疗白血病这个独特的疗法,而不是指谁首先发现了砒霜抗癌或砒霜治疗白血病的机理,也不是指谁改进了砒霜疗法,使之更安全有效,更不是指谁推广了砒霜疗法或扩大了这个发明的知名度。尽管药物的机理研究和技术改进对提高临床疗效也十分重要,但同原创发明并不能混为一谈。白血病是血液癌症的统称,可按细胞来源分为淋巴细胞和粒细胞两大类,按病程分为急性和慢性两型,以及十几种常见亚型。目前还没有一种特效药能治疗所有的白血病,有效治疗药物大多数是针对某一亚型,砒霜也不例外。因此,砒霜治疗白血病的发明又可进一步细分为,发明砒霜治疗白血病和发明砒霜治疗某一种白血病(即白血病的亚型)。史实表明,发明砒霜治疗白血病的历程同医学界对白血病认识的不断进步密切相关。近代医学史上至少出现过三次使用砒霜治疗白血病的高潮,每一次都有独特的创新发明,弄清这些创新点及其对临床治疗的意义,是回答谁发明了砒霜治疗白血病的关键。但当1902年,放射线疗法治疗白血病取得成功时,医学界几乎完全忘却了砷剂疗法的价值。原因可能是因为砷剂的副作用、疗效不稳定,而更重要的是,当时医学界对白血病的诊断和认识水平有限,并不知道砷剂对哪类白血病更有效。Forkner教授的主要贡献包括:(1)用人体临床试验首次证明了砷剂可以直接作用于慢性粒细胞白血病白血病细胞;(2)尝试了多种药效给药途径,包括口服、直肠给药、肌肉注射和静脉注射;(3)创造了逐渐增量的滴定式给药方法,摸索出了砷剂治疗白血病的最安全有效的剂量、方法和时间;(4)使用拆方试验的方法,证明是砷剂,而不是其它药物,发挥抗癌作用。砷剂从治疗白血病的范围缩小到慢性粒细胞白血病无疑是一项重要发现。Forkner还编写了使用福勒药液治疗慢性粒细胞白血病的临床指南。直到上世纪50年代,在香港大学医学院,血液科医生仍然坚持使用砷剂治疗慢性粒细胞白血病患者,但砷剂治疗慢性粒细胞白血病成功率并不高,之后被新出现的化疗药物逐渐取代,又因砷剂属于急性毒物,近年来全面退出药品市场。1976年法美英血液病分类标准发表,首次将急性早幼粒细胞白血病(APL)列为独立的亚型(M3),使此病有了诊断标准。在此之前,APL同其它粒细胞白血病或急性白血病难以区分,临床上常是混合治疗,疗效不佳。砒霜在中国传统医药中延续使用千年以上,即使在近代,也没有遭到像西方医药界那样的遗弃。中药中的砒霜、红矾、砒石、信石、雄黄等都是含砷的合法矿物药,还有无数含砷剂的名方和经验药方。以毒攻毒是中医药的重要法则,在中国有长期的临床应用和承传历史。这是地利。据记载,哈尔滨医大的韩太云药剂师首先在民间中药方中发现含砒霜的药方治疗瘰疬(包括淋巴结核和淋巴瘤)和皮肤癌有效,后制成713注射液(1971年3月)和癌灵一号复方(含砒霜砷剂和轻粉汞剂),用于白血病治疗。首先提出癌灵一号治疗APL效果最好的是张亭栋等的临床经验总结报告。后来经过哈医大多位医生在临床上的反复尝试,最后锁定三氧化二砷治疗APL型白血病效果最好。在可查到的医学文献中,有三篇标志性论文。第一篇是,张亭栋和荣福祥于1979年发表在《黑龙江医药》的文章,题为癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞白血病。文中提到,我们初步体会早幼粒型效果最好,癌灵一号之有效成分为三氧化二砷,国内也有用雄黄(氧化砷)治疗白血病取效者。在新的国际白血病诊断标准刚在中国开始实施之机,经哈尔滨医大各学科专家的共同努力,在反复临床试验和细致的临床观察的基础上,经足够临床病例试验证实,将三氧化二砷治疗白血病的特异性锁定在急性早幼粒细胞(APL)白血病,这正是第三次高潮中创新发明的核心内容。虽然中国医生在1970年代初就发现砒霜治疗白血病有效,从学术上讲,哈医大初期研究的新颖性有限,仅仅是重复了西方的早期发现,或者说是不谋而合的再发现。砒霜治疗白血病中的其他技术改进,比如,静脉滴注亚砷酸、针剂肌肉注射、联合用药、缓释给药等,也不能称为原创发明,因为这些技术美国早在1930年代就报告了。但真正可贵的是,中国研究者并没有止步于用砒霜复方治疗白血病的偶然疗效,而是及时跟进了现代医学的诊断进步,在1979年观察到了砷剂治疗APL效果最好的现象,同时参考了西方砷剂治疗白血病的历史经验,最终准确地找到了砷剂治疗最有效的白血病亚型,极大提高了APL的临床疗效,使患者的临床缓解率和有效率分别达到72%和90%。这是一个值得全世界医学界重视的创新,没有中西医多学科专家的人和,这个发明是不可能完成的。在医学界认识白血病后不久,西方医生就发现砷剂治疗某类白血病有效,但疗法没能持续和承传。历经两次高潮后,砷剂作为药品遭到遗弃。其中最主要原因是,当时对白血病的了解有限,不知道如何辨别砷剂最有效的适应症。直到上世纪70年代中期,基础医学研究发现了APL白血病的确切诊断标准,砷剂治疗白血病最佳适应症这个百年之谜才有了被破解的机会。但由于此时西方医学已经放弃砷剂作为药品的选择,这个新发明便不大可能在西方被再发现。中国医生在重新发现砷剂治疗白血病的探索研究中,占尽了天时、地利及人和。其中重要因素是,中国医药界一直坚持不懈地在传统中医药中寻找新的药物,同时寻找老药物的新适应症,没有像西方医学那样完全抛弃传统医药物,或将草药列为食品添加剂,而将有毒传统药品全面禁止。在中药砒霜抗癌的研究中,哈医大的中医和西医及药剂研究专家能够通力合作,互相取长补短。同时,中国有一个成熟的中西医结合体系,在学术上支撑此类研究。所以,一经引进国际白血病诊断新标准后,中国医学专家能够在较短的时间里发现传统中药砒霜对APL的特殊疗效,这正是中国学者的优势。人类对疾病认识的进步不但为西医药疗法的创新提供了机会,还为古方新用开阔了新的领域。砒霜治疗APL白血病的成功,以实例说明医学基础研究的重要性,中西医结合的创新发明应该是建立在对两种医学的深入研究和高度发展的基础上。研究人员应该尊重临床经验,重视原始数据和文献的价值,医学研究要创新和继承并重,不可轻言放弃,熊瞎子掰苞米式的医学研究不可取。绝大多数医学研究的重大成果的出现并不是偶然的,而是由有准备的人,在特定的时间和机遇中,经过坚持不懈的努力而获得。
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